Né le 14 Juillet 1966, Matthew a grandi à Crowheart, dans le Wyoming. Dans le ranch familial, il a eu l'occasion de monter à cheval dès l'âge de six ans. Ses parents élevaient en effet des chevaux et du bétail. Ils cultivaient aussi de l'orge pour la bière de Coors. Il fréquenta le Wind River High School, puis, après y avoir obtenu son bac, il intègra la Deerfield Academy (dans le Massachusetts), dont il ressortit avec un diplôme en Sciences économiques. Il prévoyait de commencer une carrière à Wall Street. Cependant, la mère de sa petite amie, qui était un agent dans le mannequinât, lui proposa de tenter sa chance dans cette profession, ce qui le mena à jouer dans quelques spots publicitaires à la télévision. Mais c'est son rôle de Charlie Salinger dans la série "La vie à 5", qui le fit connaître au grand public. Cette série révéla d'ailleurs aussi Neve Campbell. En 2002, il revient sur le petit écran avec le rôle principal d'une série fantastique ("Haunted") qui est malheureusement annulée au bout de seulement 13 épisodes.
Après une année sabbatique, Matthew Fox est l'un des derniers acteurs à rejoindre le casting.
Côté vie privée, il est marié depuis 1991 avec une certaine
Margherita Ronchi, avec qui il a eu deux enfants : une fille,
Kyle (née en 1998), et un fils, Byron (né en 2002).